Diabetes-Medikament ist neue Hoffnung im Kampf gegen Alzheimer

Das Risiko, an der Alzheimer´schen Demenz (AD) zu erkranken, steigt mit dem Alter und erreicht bei über 90jährigen eine Rate von 50%. Patienten verlieren relativ schnell die Orientierung, sind verwirrt und bedürfen einer sehr aufwändigen Pflege, was eine außerordentliche psychische und finanzielle Belastung für die Verwandten und das öffentliche Gesundheitssystem darstellt.

Bahnbrechender Beweis

Die Innsbrucker Wissenschaftler Prof. Rainer Schneider (Institut für Biochemie der Leopold-Franzens-Universität und CMBI - Center for Molecular Biosciences Innsbruck), seine ehemalige Doktorandin Dr. Andrea Köhler (jetzt Universitätsklinik für Neurologie der Medizinischen Universität Innsbruck) und Prof. Hartmut Glossmann (ehemaliger Vorstand des Instituts für Biochemische Pharmakologie der Medizinischen Universität Innsbruck) konnten in aufwändiger Zusammenarbeit mit europäischen Kollegen zeigen, dass das bei Typ II-Diabetes seit langem eingesetzte Medikament Metformin möglicherweise auch den Verlauf der Alzheimer´schen Demenz positiv beeinflussen kann.

Schon lange ist bekannt, dass der Zuckerstoffwechsel einen kritischen Faktor bei der Entstehung von AD darstellt und dass Patienten mit Diabetes ein wesentlich höheres Risiko für AD aufweisen. „Eine verringerte Aktivität eines PP2A-Enzyms löst bei AD eine krankhafte Veränderung und Aggregation des sogenannten Tau-Proteins aus, was schließlich zum Tod der betroffenen Nervenzellen führt. Unsere Forschungsarbeit konnte nun eindeutig zeigen, dass das Diabetesmedikament Metformin eine Aktivierung eben dieses PP2A-Enzyms im Gehirn bewirkt“, erläutert Prof. Rainer Schneider.

Ein weiteres wichtiges Ergebnis der jetzt im renommierten Fachjournal PNAS-USA veröffentlichen Untersuchungen ist, dass Metformin wahrscheinlich nicht nur bei Patienten mit Typ-II-Diabetes, sondern auch bei gesunden Personen eine Schutzfunktion für die Hirnzellen ausüben kann. Wenn Alzheimer-Patienten in einem Frühstadium der Erkrankung mit Metformin behandelt werden, sollten auch hier vielversprechende prophylaktische und therapeutische Effekte auftreten, so die Hoffnung des internationalen Forscherkonsortiums. Um diese Effekte genauer zu untersuchen, werden die Wissenschaftler Metformin zunächst in zwei verschiedenen Tiermodellen für die Alzheimer’sche Erkrankung testen. Anschließend hoffen sie, innerhalb der nächsten zwei bis fünf Jahre mit einer klinischen Studie beginnen zu können.

Die Suche nach dem „Wundermittel“

Die Basis für das aufregende Forschungsergebnis liegt schon über 10 Jahre zurück, als Prof. Schneider zusammen mit Prof. Susann Schweiger vom Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik in Berlin (jetzt an der Universität Dundee, Schottland tätig) die Funktion eines Proteinkomplexes (MID1) aufklärte, der das PP2A-Enzym abbauen kann. Schon damals kamen die beiden Forscher auf die Idee, dass eine Hemmung dieses Komplexes zu einer Anhäufung von PP2A-Enzym führen könnte und damit die Veränderung und Aggregation des Tau-Proteins verhindert werden könnte. Diese Idee führte schließlich auch bald zu einem umfangreichen Patent, weil sich herausstellte, dass das PP2A-Enzym in vielen verschiedenen Erkrankungen, wie Neurodegeneration, Krebs, Hormonstörungen, Osteoporose und Entzündungen eine wichtige Rolle spielt. Die große Vision der Wissenschaftler war es damals, dass es über diesen Mechanismus möglich sein müsste, Medikamente zu entwickeln, die ähnlich wie Aspirin, bei unterschiedlichsten Krankheiten wirken. „Es war nicht immer leicht“, betont Prof. Schneider, „ denn solche Visionen sind manchen Kollegen suspekt und werden oft nicht ernst genommen. Umso glücklicher sind wir jetzt, dass wir mit der Identifizierung der ersten Substanz, die über den MID1-Mechanismus wirkt, nämlich Metformin, genau auf so ein ´Wundermittel´ gestoßen sind, und damit unserer Vision ein großes Stück näher gekommen sind“.

Metformin ist ein sehr vielseitiges Medikament, das neben seiner altbekannten Wirkung bei Diabetes auch bei Krebs, Hormonstörungen und eben, wie jetzt gezeigt, möglicherweise auch noch bei AD eingesetzt werden kann. Damit stimmt das Wirkungsspektrum von Metformin überraschend gut mit den Erwartungen der Forscher für eine Substanz überein, die den MID1-Komplex stört. „Das Auffinden von Substanzen, die Einfluss auf bestimmte Enzyme haben ist normalerweise ein sehr langwieriger und kostspieliger Prozess, bei dem oft Millionen von Substanzen getestet werden müssen“, erklärt Schneider, „aber hier kam uns der reiche pharmakologische Erfahrungsschatz von Prof. Glossmann zu Gute, der uns unter anderem auf die Substanzklasse der Biguanide, zu denen auch Metformin zählt, aufmerksam machte. Durch genaue Analysen der Veränderungen am Tau-Protein in Gegenwart von Metformin konnten unsere internationalen Partner dann eine spezifische Wirkung in-vitro und in-vivo bestätigen und schließlich konnte Dr. Köhler auch noch einen direkten Einfluss auf den MID1-Komplex zeigen.“

Neben der vielseitigen Einsatzmöglichkeiten hat das Medikament Metformin einen weiteren großen Vorteil: „Während seines jahrzehntelangen Einsatzes bei Diabetes hat sich gezeigt, dass es ein relativ sicheres Medikament mit geringen Nebenwirkungen ist; zudem handelt es sich um eine chemisch einfache und relativ kostengünstige Substanz“, erklärt Prof. Schneider. Die Forscher sind aber dennoch hoch motiviert nun auch noch andere Substanzen und Substanzkombinationen zu finden, die den MID1-Komplex angreifen, um je nach Krankheit und Zielorgan das optimale Medikament zur Verfügung zu haben. „Die Arbeiten an möglichen Kombinationen werden schon zügig vorangetrieben und wir haben gute Hinweise, dass Kombinationen von Metformin mit Polyphenolen, wie sie auch im Rotwein vorkommen, synergistisch wirken könnten“, beschreibt der Biochemiker Rainer Schneider. „Möglich wird diese aufwändige Spitzenforschung allerdings nur durch die Fördergelder, die wir in den letzten Jahren dankenswerterweise vom Integrierten Forschungs- und Therapie-Zentrum (IFTZ) der Medizinischen Universität Innsbruck und der Tiroler Zukunftsstiftung sowie bei der ursprünglichen Aufklärung des MID1-Komplexes vom FWF erhalten haben“, so Schneider