Chemiker erzeugen Antivitamin B12

Ein Mangel an Vitamin B₁₂ verursacht nicht nur – wie allgemein bekannt – die perniziöse Anämie (bösartige Blutarmut), sondern ist auch für degenerative Schäden des peripheren und zentralen Nervensystems verantwortlich. Das vermutlich physiologisch nicht selbst aktive Vitamin B₁₂ wird im menschlichen und tierischen Stoffwechsel zunächst in zwei lebenswichtige B₁₂-Cofaktoren umgewandelt, wie in das Coenzym B₁₂. „In den letzten Jahren zeigten wissenschaftliche Studien erstmals einen kausalen Zusammenhang zwischen B₁₂-Mangel und der Entstehung von Plaques“, erklärt o. Univ.-Prof. Bernhard Kräutler vom Institut für Organische Chemie, der mit seiner Arbeitsgruppe am Zentrum für Molekulare Biowissenschaften (CMBI) forscht. Plaques sind gefährliche Ablagerungen im Gehirn, die zum Beispiel bei der Alzheimerschen Erkrankung in hohem Maß vorkommen. Die Rolle von B₁₂ bei der Entstehung dieser Plaques ist jedoch auf molekularem Niveau noch unerforscht. Das liegt auch daran, daß dieser Effekt des B₁₂-Mangels in Tiermodellen noch schlecht untersucht ist und B₁₂-Mangel in Labormäusen bisher üblicherweise durch die operative Entfernung des Magen-Darm-Traktes verursacht wurde. Eine innovative Alternative dazu hat Bernhard Kräutler gemeinsam mit seinem Doktoranden Markus Ruetz entwickelt. Die neue von ihnen synthetisierte organometallische Verbindung ist das 4-Ethylphenylcobalamin (EtPhCbl) und wird von den Forschern als Antivitamin B₁₂ oder verriegeltes Vitamin B₁₂ bezeichnet. Der Grund: EtPhCbl ist Vitamin B₁₂ strukturell sehr ähnlich, es kann im Stoffwechsel aufgenommen, aber nicht in die lebenswichtigen B₁₂-Cofaktoren umgewandelt werden, weil der kritische Teil des Moleküls, der bei der metabolischen Verarbeitung reagieren sollte, „verriegelt“ ist. So wird ein funktionaler B₁₂-Mangel im Stoffwechselsystem erzeugt.

Erfolgsgeheimnis „gezähmte“ organische Radikale

Die Verriegelung gelang Kräutler und Ruetz auf ungewöhnliche Weise, nämlich durch eine Reaktion von B₁₂ mit einem Radikal. „Normalerweise werden organische Radikale nur ungern in der Synthese eingesetzt, weil sie als unkontrollierbar gelten“, schildert Mag. Markus Ruetz. Für die Herstellung von Antivitamin B₁₂ wurde mit dem 4-Ethylphenyl-Radikal jedoch ein besonders reaktionsfreudiges Radikal zur „Verriegelung“ eingesetzt. „Die große Herausforderung war es, Reaktionsbedingungen zu schaffen, um das verwendete Radikal zu zähmen“, erklärt Ruetz. Das ist den Forschern gelungen – der Erfolg lässt sich bereits zeigen: Das renommiert Fachmagazin „Angewandte Chemie“ publiziert die Forschungsergebnisse rund um das neue Antivitamin in ihrer aktuellen Printausgabe als „Hot Paper“. Darüber hinaus wird inzwischen das Antivitamin B₁₂ von Kooperationspartnern in Dänemark bereits mit Erfolg in Mäusen getestet. Parallel arbeitet man am Institut für Organische Chemie an seiner strukturellen Optimierung. „Wir kennen die dreidimensionale Struktur von Schlüsselenzymen und sehen Verbesserungspotenzial betreffend der Affinität des Antivitamins B₁₂ für sie“, sagt Kräutler und verweist einmal mehr auf den möglichen Bedarf an Antivitamin B₁₂ in der medizinischen Forschung.

Einzelne Antivitamine haben übrigens ein wichtiges medizinisches Potenzial, wie das Beispiel von „Antivitamin“ K verdeutlicht: Vitamin K ist an der Blutgerinnung maßgeblich beteiligt. Antivitamine K werden eingesetzt, um die Blutgerinnung zur verlangsamen, was bei der Trombosevorbeugung essenziell sein kann. „Beim ‚Antivitamin‘ B₁₂ sind wir von einer konkreten medizinischen Anwendung natürlich noch weit entfernt, aber ausgeschlossen ist sie nicht“, so Kräutler.

Publikation: Zugang zu metallorganischen Arylcobaltcorrinen durch radikalische Synthese: 4-Ethylphenylcobalamin, ein potenzielles “Antivitamin B12”. Mag. Markus Ruetz, Dr. Carmen Gherasim, Prof. Dr. Karl Gruber, Dr. Sergey Fedosov, Prof. Dr. Ruma Banerjee, Prof. Dr. Bernhard Kräutler. Angewandte Chemie: DOI: 10.1002/ange.201209651