FWF P 35312:

Titel: Auf dem Weg zur personalisierten Medizin: Verwendung flüchtiger Metaboliten (PREDICT)

(März 2022 – Februar 2025)

Forschungskontext: Patientenspezifische toxische Nebenwirkungen und mangelnde Wirksamkeit behindern oft den therapeutischen Nutzen von Medikamenten. Der Grund dafür liegt in der Tatsache, dass der Abbau von Arzneimitteln durch so genannte Enzyme bei verschiedenen Personen unterschiedlich effizient funktioniert. Die Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme gehören zu den wichtigsten Enzymfamilien, die für den Arzneimittelstoffwechsel in der Leber verantwortlich sind. Die Verwendung spezifischer Substrate als Indikatoren für das Ansprechen auf Arzneimittel würde diesen Bereich erheblich voranbringen, was enorme Vorteile mit sich bringen würde. Ein Test könnte die Fähigkeit eines Patienten, ein Medikament zu verstoffwechseln, bewerten, was zu einer besseren Patientenversorgung durch die Verschreibung geeigneter Medikamente in der richtigen Dosierung führen würde.

 

Zielsetzungen: Wir werden verschiedene Substrate mit einem CYP-Schlüsselenzym, CYP3A4, auf die Produktion und Verwendung eines einzigartigen flüchtigen Substrats testen, um ein Maß für seine Aktivität zu erhalten. Flüchtige Stoffe, die normalerweise nicht in der Atemluft vorhanden sind, werden die Entwicklung einer Strategie ermöglichen, die zu einer erheblichen Verringerung der für die klinische Durchführung eines Atemtests erforderlichen Substratdosis, der toxischen Nebenwirkungen und der medizinischen Kosten führen würde.

 

Vorgehensweise: Wir werden ein interdisziplinäres Forschungsprogramm durchführen, das molekulare Modellierung für die Substratauswahl und -entwicklung sowie die Verwendung von Zellkulturen für in-vitro-Tests und Stoffwechselanalysen umfasst. Die Selektivität und Spezifität der Substrate wird in zwei leberähnlichen zellbasierten Systemen getestet. Diese Tests werden die Eignung der Substrate bestätigen und Aufschluss darüber geben, welche Änderungen erforderlich sind, um die kinetischen Parameter, die Stoffwechselrate und die Flüchtigkeit zu optimieren. Modernste, hochauflösende Analysetechniken (Gaschromatographie-Massenspektrometrie und Protonentransferreaktions-Flugzeit-Massenspektrometrie, Ultrahochdruck-Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie) werden eingesetzt, um die Identifizierung, Quantifizierung und Überwachung flüchtiger und nichtflüchtiger Metaboliten zu erleichtern.

 

Innovation: Die Identifizierung einzigartiger Biomarker, die aus dem CYP3A4-Stoffwechsel resultieren, liefert das grundlegende Wissen für die Entwicklung nicht-invasiver Atemtests, mit denen die Reaktion einer Person auf ein Medikament beurteilt werden kann. Diese Tests können zur Beurteilung des besten therapeutischen Ergebnisses bei geringeren Kosten eingesetzt werden. Wichtig ist, dass der von uns vorgeschlagene Ansatz auch auf andere CYPs angewendet werden kann, die für den Arzneimittelstoffwechsel relevant sind, z. B. 2D6, 2C9 und 2C19.

 

Primär beteiligte Forscher: Universität Innsbruck: Dr. Veronika Ruzsanyi und Prof. Klaus Liedl; Medizinische Universität Innsbruck: Prof. Jakob Troppmair; Universität Wien: Prof. Thierry Langer; Brandenburgische Technische Universität Cottbus: Dr. Sarah Kammerer.

Kontakt: Assistenz-Prof. Dr. Ruzsanyi, F. Lochmann, MSc und V. Stock, MSc (Universität Innsbruck)