In einem typischen Jahr erkranken allein in Österreich circa 5 bis 15 % der Bevölkerung an Influenza und rund 1000 Personen sterben an einer Ansteckung mit Influenzaviren. Impfstoffe gegen das Grippe-Virus bringen das Immunsystem in der Regel dazu, Antikörper zu bilden, die den Kopf des Hämagglutinins (HA) erkennen, ein Protein, das sich von der Oberfläche des Virus nach außen erstreckt. Der Kopf ist der am besten zugängliche Bereich des HA und damit ein gutes Ziel für das Immunsystem; leider ist er aber auch einer der variabelsten: Von Jahr zu Jahr mutiert der HA-Kopf häufig, so dass jährlich angepasste Impfstoffe gegen das Grippe-Virus erforderlich sind.
Neue Antikörper-Klasse identifiziert
Forscher*innen haben experimentelle Grippeimpfstoffe entwickelt, die universeller sind und den Körper dazu anregen, Antikörper gegen die weniger variable Stielregion des HA zu bilden, die sich wie ein Stiel zwischen dem Influenzavirus und dem HA-Kopf erstreckt. Einige dieser universellen Grippeimpfstoffe befinden sich derzeit in frühen klinischen Versuchen. In der Studie, die das internationale Forscher*innen-Team nun in Nature veröffentlicht hat, wurden 358 verschiedene Antikörper im Blut von Personen analysiert, die entweder einen saisonalen Grippeimpfstoff erhalten haben, an einer Phase-I-Studie für einen experimentellen universellen Grippeimpfstoff teilnahmen oder sich auf natürliche Weise mit der Grippe infiziert hatten. Bei vielen der im Blut der Teilnehmer*innen vorhandenen Antikörper handelte es sich um Antikörper, von denen bereits bekannt war, dass sie entweder den HA-Kopf oder den HA-Stiel erkennen. Eine Gruppe neuer Antikörper stach jedoch heraus: Diese Antikörper binden an den unteren Teil des Stiels, den die Wissenschaftler*innen in weiterer Folge als Anker bezeichneten. Dieser Anker befindet sich in der Nähe der Stelle, an der jedes HA-Molekül an der Membran des Grippevirus befestigt ist. Insgesamt identifizierten die Wissenschaftler*innen 50 verschiedene Antikörper gegen den HA-Anker, die von insgesamt 21 Personen stammten.
Simulation erweitert das Experiment
„Unser Beitrag im Rahmen dieser internationalen Kooperation bestand aus der Simulation und Optimierung von Modellen der Antikörper. Aufbauend auf unsere jahrelange Arbeit in diesem Bereich sind wir in der Lage, Antikörper und ihr Verhalten mithilfe von Graphics Processing Units (GPU) zu simulieren. Da wir unsere Rechnersysteme selbst zusammenbauen, können wir sie an besonders herausfordernde Problemstellungen anpassen“, erklärt Klaus Liedl.
Andrew Ward und seine Kollegen bei Scripps Research haben die Antikörper im Anschluss mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) untersucht und es zeigte sich, dass diese im Labor erzielten Resultate die Ergebnisse der ersten Simulationen bestätigten. „Nachdem die Zuverlässigkeit unserer Simulationen bestätigt war, untersuchten wir anhand weiterer Modelle vier Antikörper und konnten so wesentliche Erkenntnisse über ihr Verhalten und ihre Bindeeigenschaften liefern“, ergänzt Monica Fernández-Quintero. „Diese Modelle bestätigten auch, dass die neu identifizierte Art der Antikörper sowohl in ihrer Struktur als auch in ihrer Funktion sehr stark konserviert ist. Das hat uns auch den Vergleich dieser Strukturen immens erleichtert, denn wenn alle relativ gleich sind, kann man die Dynamiken und Unterschiede gezielt lokalisieren und genauer untersuchen“, so die Nachwuchswissenschaftlerin.
Die Forscher*innen planen nun weitere Studien zur Entwicklung eines Impfstoffs, der möglichst direkt auf den HA-Anker verschiedener Grippestämme abzielt und so die Bildung der neu identifizierten Antikörper-Klasse auslöst. Die Antikörper selbst könnten auch als Arzneimittel mit breiter therapeutischer Anwendung entwickelt werden.
Links:
- Publikation: Guthmiller, J.J., Han, J., Utset, H.A. et al. Broadly neutralizing antibodies target a hemagglutinin anchor epitope. Nature (2021).
- Arbeitsgruppe Klaus Liedl