„Tumore weisen eine bemerkenswerte Heterogenität in ihrer Zell- und Molekularstruktur auf. Diese Vielfalt erschwert die Behandlung erheblich“, betont Bioinformatikerin Francesca Finotello vom Digital Science Center und dem Institut für Molekularbiologie, Lead-Autorin eines kürzlich erschienen Artikels in der Fachzeitschrift iScience. Gemeinsam mit Kolleg:innen der Medizinischen Universität Innsbruck, der Universitäten Eindhoven (NL) und Leiden (NL) und vom University College London hat sie die iHet-Signatur entwickelt. Diese Signatur wird mit der Antitumor-Immunität bei verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht und ermöglicht es, präzise vorherzusagen, wie gut ein Tumor auf eine Immuntherapie ansprechen wird.
Immuntherapie-Erfolg
Immuntherapien in der Behandlung von Krebs haben in den vergangenen Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen: Statt Krebszellen direkt anzugreifen, zielt eine Immuntherapie auf das körpereigene Immunsystem ab und befähigt es, den Krebs zu bekämpfen. „Leider ist es sehr schwierig, vorherzusagen, ob ein Patient auf die Immuntherapie anspricht oder nicht. Das liegt auch an der Heterogenität der Mikroumgebung eines Tumors, und genau da setzen wir an“, sagt Finotello.
In der aktuellen Studie haben die Forscher:innen um Finotello einen systembiologischen Ansatz verwendet, um die Heterogenität in der Mikroumgebung von Tumoren zu analysieren. Sie haben Daten von Lungenkrebsproben verwendet, konkret von nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen, die von mehr als 1.000 Patient:innen stammten. Mit einer speziellen Methode namens Multi-Omics Factor Analysis (MOFA) konnten sie die wichtigsten Quellen der Heterogenität in der Mikroumgebung des Tumors identifizieren. „Wir haben zunächst aus diesen Proben einige interpretierbare, hochrangige Merkmale abgeleitet, die Aufschluss darüber geben, welche Zelltypen vorhanden sind und welche Transkriptionsfaktoren und -wege in der Mikroumgebung des Tumors aktiv sind. Anschließend haben wir mithilfe von MOFA ermittelt, welche Merkmale innerhalb von und zwischen Tumoren am stärksten variieren, und daraus die iHet-Signatur abgeleitet. Anhand der Analyse von mehr als 6 000 Patientenproben konnten wir zeigen, dass diese Signatur auch in anderen Krebsarten konserviert ist und mit der Krebsimmunität in Verbindung steht“, erläutert die Bioinformatikerin.
Diese Grafik zeigt, wie RNA-Sequenzierungsdaten (RNA-seq), die aus verschiedenen Tumoren gewonnen wurden, Informationen über die Fähigkeit von Immunzellen (rote Punkte im oberen Teil) enthalten, Tumore zu infiltrieren und Immunreaktionen gegen Krebs auszulösen. Durch die Verwendung eines multimodalen Ansatzes zur Analyse von RNA-seq-Daten von Tumoren konnten Lapuente-Santana et al. eine ganzheitliche Darstellung der zellulären und molekularen Heterogenität von Tumoren (unterer Teil) ableiten, die mit der Infiltration und Aktivität von Immunzellen in Verbindung steht und das Ansprechen der Patienten auf eine Krebsimmuntherapie vorhersagt.
Genauere Vorhersage
Ein bedeutender Aspekt der aktuellen Arbeit ist die verbesserte Vorhersagegenauigkeit eines möglichen Behandlungserfolgs, vor allem durch die Integration digitaler Pathologiedaten, um in der iHet-Signatur „gute“ – die der Immunaktivität gegen Krebs zugrunde liegen – von „schlechten“ Mechanismen zu unterscheiden – d. h. von negativen Rückkopplungsmechanismen, die als Reaktion im Tumor entstehen, um unser Immunsystem in Schach zu halten. „Wir haben speziell digitale Pathologiedaten verwendet, um in der iHet-Signatur jene Merkmale zu korrigieren, die mit dem Ausschluss von Immunzellen aus dem Tumor verbunden sind”, erläutert Francesca Finotello. „Ein wichtiger Beitrag ist – neben den aktuellen Vorhersagen – die Interpretierbarkeit der Signatur, die die Tür zu tiefergehenden Analysen jener Faktoren öffnet, die für Erfolg oder Misserfolg der Immuntherapie ausschlaggebend sind und die gezielt angesprochen werden könnten, um die klinische Wirksamkeit von Therapien zu verbessern.“
Paper:
Lapuente-Santana, Ó., Sturm, G., Kant, J., Ausserhofer, M., Zackl, C., Zopoglou, M., McGranahan, N., Rieder, D., Trajanoski, Z., Filipe da Cunha Carvalho de Miranda, N., Eduati, F., Finotello, F., Multimodal analysis unveils tumor microenvironment heterogeneity linked to immune activity and evasion, iScience (2024), DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.110529